Modelování Farmakologie - Aplikace ve výzkumu, výuce, VR

Created by Tomas Kulhanek

pharmacolibrary

#modelica, #pharmacolibrary

Modelování Farmakologie - Aplikace ve výzkumu, výuce, VR

Matematické modelování a simulace farmakologie -Pharmacolibrary

Tomáš Kulhánek¹², Filip Ježek²³, Jiří Kofránek²

¹VITO, Mol, BE

²1st Faculty of Medicine, Charles University, Prague, CZ

³University of Michigan, Ann Arbor, USA

Pharmacolibrary - 1st prize award for best library @ Modelica conference 2025

Ústav patologické fyziologie, 1.LFUK

VITO

Flemish Institute for Technological Research

Mol, Belgium

Environmental unit

Digital Precision Health group

RAIDO

PRIBE - personal reference intervals

brave ZR8tgl5Xml

DigiTwin4PH - PGx digital twin

ONCOSCREEN

Farmakologie

Pharmacokinetics (PK) tělo → léčivo

Pharmacodynamics (PD) léčivo → tělo

Pharmacogenomics (PGx) genetika→léčivo&tělo

standard Modelica language

Commercial tools:

Dymola,

, …

Open-source:

standard Modelica library 4.0.0

knihovny pro specifické domény

Physiolibrary 3.0.0

Physiolibrary 1.0.0 (Mateják et al.)

1st library award at Modelica conference 2014

www.physiolibrary.org

Dymola qmDZxxtrfj

Chemical 2.0

Chemical 1.0.0 (Mateják et al.)

1st library award at Modelica conference 2015

Physiomodel

firefox SHzAoizS4q

Complex model of physiology in Modelica and Physiolibrary

https://physiomodel.org

hemodynamics of cardiovascular system

Dymola 9CIA5zGnUy

respiration

Dymola sdXGmJf24o

blood-gas exchange

Dymola qmDZxxtrfj

proč Modelica?

modelování komplexních systémů často vede k implementačním chybám

A C Guyton, T G Coleman, H J Granger, Circulation: overall regulation, Annu Rev Physiol.1972;34:13-46.doi: 10.1146/annurev.ph.34.030172.000305.

Oprava po reimplementaci v 2010

J.Kofránek, et al., Restoration of Guyton‘s Diagram for Regulation of the Circulation ...Physiol Res. 2010;59(6):897-908.doi: 10.33549/physiolres.931838.

Část Guytonova schématu cirkulační dynamiky

ekvivalentní implementace v Modelice a Physiolibrary

Frank-Starling law is much more visible in component model - "force of the heart muscle depends on pressure of incoming blood".

Čitelnost & Uvěřitelnost

malé modely - equation based

VirtualBoxVM 4UK0GmE2mR

střední a komplexní modely - kompozice malých modelů (komponent) jako ikon do větších a spojení přes konektory

Dymola 9CIA5zGnUy

Farmakokinetika(PK): tělo → léčivo

Administration(absorption), Distribution, Metabolism, Elimination(excretion)

connectors

Administrace

parenteral (e.g. intravenous, intraarterial (rare), F bioavailability (almost 100%), adminMass, adminDuration):

enteral (e.g. oral, main parameters: F bioavailability, adminMass, Tlag, ka absorption rate)

Administrace - kinetika

instanteous (e.g. intravenous, intraarterial, main parameters: bolus injection adminMass):

Zero-order (e.g. continuous infusion, main parameter: adminDuration):

First-order (rate proportional to the amount of drug remaining to be absorbed, main parameters: adminMass, ka (absorption rate))

Distribuce

kompartment (Vd volume of distribution)

$q_m =\frac{dM}{dt}$

$c=\frac{M}{V_d}$

1st order kinetics

q_m=Cl_a*c_a-Cl_b*c_b

Distribuce - physiology based

kompartment - s koncentrací, která se smíchává podle toku:

$\frac{dM}{dt} = q_{v_{a}}*actualStream(c_a)+q_{v_{b}}*actualStream(c_b)+q_m$

fixed volumetric flow component:

Metabolismus

obecně, první průchod (first pass) přes játerní buňky

activní lék → neaktivní lék (paracetamol)

neaktivní lék → activní lék (aspirin)

aktivní lék → více aktivní lék

více toxický (ethanol)

lék → více rozpustný ve vodě

paracetamol

acetaminophen → sulfate_conjugate

pro více komplexní metabolismus - použít knihovnu Chemical (https://www.physiolibrary.org)

Eliminace

přes ledviny do moči, nebo přes játra do žluči Cl - clearance rate

q_m=Cl*c

vypočítaná hodnota - poločas (half life)

$t_{1/2} = \frac{ln(2) \times V_d}{Cl}$

1-compartment PK model

$c = c_0 \times e^{-Cl.t}$

or derivative form:

$c=\frac{M}{V_d}$

$\frac{dM}{dt} = - Cl \times c$

1-compartment PK model Modelica (text variant)

1-compartment PK model (komponentová varianta)

equations are behind each component

connecting components → equations among variables

compartment

$q_m =\frac{dM}{dt}$

$c=\frac{M}{V_d}$

elimination

q_m=Cl*c

connectors

$qm_1 +qm_2 = 0\$

c_1 = c_2

1-compartment model

parametry pro IV dávku gentamicinu, silné antibiotikum proti bakteriální infekci

equivalent 1-compartment model (in equations)

VirtualBoxVM 4UK0GmE2mR

gentamicin - 1 day simulation

gentamicin - 1 day simulation logscale

pk 1c simlog

2-compartment model

parametry pro IV administraci midazolamu, rychle působící benzodiazepine pro uklidnění a anestezii, ...

midazolam - 12 h simuce a srovnání s laboratorními daty

logscale - 12h simulation

logscale - 12h s kontentrací v periferních tkáních

pk2csimlog

3-compartment model

fentanyl - 10h simulation

fentanyl - 10h simulation logscale

pk3csim

physiology based

compartment takes physiological features into account

cardiac output
lymphatic system flow
detail organ tissue

PBPK model

PBPK simulation

5496 modelů léčiv dle klasifikace Anatomical Therapeutical Chemical (ATC) - znalostni extrahovány a kombinovány pomocí Pubmed, Drugbank a velkých jazykových modelů (GPT-4o,gpt-oss120B, Llama 3.3 70B)

ATC level 1

ATC level 3

ATC level 5

varianty modelu léčiva

caffeine

1-compartment model - caffeine

1 cup = 100 mg of caffeine in 8 hours

caffeine in 24 hours

Farmakodynamika (PD): léčivo → tělo

Jaký efekt má léčivo na tělo

linear effect

effectlin

Emax effect

effectemax

sigmoid Emax effect

effectsigmoid

ireverzibilní efekt

time dependent (R response, C concentration, k rate of irreversible effect)

$\frac{dR}{dt}=-k\times C\times R$

with recovery growth factor ks

$\frac{dR}{dt}=k_s \times R - k\times C\times R$

PK PD model Midazolam, efekt na EEG activitu

midazolam

PK PD simulation

PK PD model digoxin - hemodynamika kardiovaskulárního systému

PKPD HemodynamicsMeurs flatNorm

PK PD simulation

pkpd sim1

pkpd sim2

pkpd sim4

pkpd sim3

pressure volume (PV) diagram

PV shift from right to left → less maximal volume, slight increase in systolic pressure.

Digoxin is a cardiac glycoside derived from the foxglove plant Digitalis lanata. It is primarily used in the treatment of various heart conditions, notably atrial fibrillation, atrial flutter, and sometimes heart failure that cannot be controlled by other medications. Digoxin is approved and widely used in clinical practice today.